Sucedió a Eduardo Duhalde, quien debía completar el mandato del renunciante Fernando de la Rúa, por lo que ejerció su mandato en los cuatro años correspondientes además de los pocos meses restantes del mandato inconcluso del expresidente radical. Kirchner fue sucedido en 2007 por su esposa Cristina Fernández. En consecuencia, se convirtió en el primer caballero de la historia argentina.
Antes había sido intendente de Río Gallegos (1987-1991) y gobernador de la provincia de Santa Cruz (1991-2003). En 2009 fue elegido diputado de la Nación Argentina por la provincia de Buenos Aires, con mandato desde el 10 de diciembre de 2009 hasta el 10 de diciembre de 2013. Desde el 4 de mayo de 2010 se desempeñaba como secretario general de la Unasur.5
También presidió el Partido Justicialista, cargo al que renunció el 29 de junio de 2009 y volvió a ocupar el 11 de noviembre de 2009, asumió de modo oficial el 10 de marzo de 2010.